با شروع خلافت مأمون فصلی تازه در زندگانی امام رضا (علیه السلام) آغاز می شود؛ سال هایی که با اندوه و ناملایمات بسیار برای آن امام همراه بود.  مأمون به تشیّع اظهار علاقه می کرد و گردانندگان دستگاه خلافتش هم غالبا ایرانیانی بودند که نسبت به آل علی و امامان شیعه علاقه و محبّتی خاص داشتند. لذا نمی توانست همچون پدران ظالم خود هارون و منصور امام را به زندان بیفکند و مورد شکنجه و آزار قرار دهد. از این رو چاره تازه ای اندیشید و امام را به مرو آورد تا با طرح دوستی منافقانه با آن حضرت، افزون بر استفاده از موقعیّت علمی و اجتماعی ایشان، فعالیت های حضرت را زیر نظر بگیرد و نیز با برپایی مناظره های علمی مختلف سعی داشت شخصیّت محبوب علمی و موقعیّت والای اجتماعی حضرت را بی رنگ سازد که در هر بار جز رسوایی طَرفی نبست. در نتیجه وی تصمیم گرفت که آن حضرت را به گونه ای از میان ببرد. ولی کاملاً مراقب بود که این عمل به طور کاملاً محرمانه انجام گیرد تا مسئله جدیدی برای حکومتش پیش نیاید. لذا با مسموم کردن آن حضرت به هدف خود رسید. امام (علیه السلام) در روز آخر صفرسال 203 ه. ق در سن 55 سالگی به دست مامون با زهر، مسموم و دعوت حق را لبیک گفت و به اجداد پاکش پیوست.